Powiatowy Dom Kultury w Zamościu rozpoczął działalność 3 listopada 1964 r. Od 1975 roku funkcjonował jako Wojewódzki Dom Kultury, a w 1999 r. przyjął nazwę Zamojski Dom Kultury. Dom kultury mógł funkcjonować w Zamościu już w 1945 r., jednak uniemożliwił to brak lokalu. Dopiero w 1961 r., wmurowano kamień węgielny pod budowę siedziby instytucji, przy ulicy Partyzantów. Pierwszym kierownikiem domu kultury był Bernard Borowski. Dom kultury proponował mieszkańcom szeroką ofertę kulturalno-oświatową. Realizował wiele przedsięwzięć w zakresie upowszechniania teatru, popularyzacji muzyki, fotografii, sztuk plastycznych. Przy domu kultury działał Teatr Ziemi Zamojskiej, Chór Ziemi Zamojskiej, Młodzieżowy Teatr Aktualności, klub filmowy, ognisko muzyczne i plastyczne.

W lipcu 1976 r. dom kultury zorganizował w Zamościu występy grup teatralnych z teatrów z Warszawy i Łodzi, był to początek Zamojskiego Lata Teatralnego. Od lat z powodzeniem popularyzuje amatorską twórczość artystyczną mieszkańców Zamościa i Zamojszczyzny, poprzez organizację konkursów fotograficznych, recytatorskich, plastycznych, poetyckich. Przy domu kultury działa Zespół Muzyki Dawnej „Capella all’ Antico i Zespół Pieśni i Tańca Zamojszczyzna. Z szeregu wydarzeń istotnych organizowanych przez zamojski DK wymienić należy koniecznie Zamojskie Lato Teatralne, Jarmark Hetmański i Eurofolk. Nie sposób pominąć jednak Wędrującą Estradę, Zamojską Arlekinadę, Festiwal „Ulica Literacka”, czy choćby Kiermasz Wielkanocny. Od 1984 roku dom kultury wydaje czasopismo „Zamojski Kwartalnik Kulturalny”. W XXI wieku obiekt doczekał się koniecznej modernizacji.

Na przestrzeni lat placówką kierowali: Bernard Borowski (w latach 1964-1965), Waldemar Zakrzewski (w latach 1966-1967), Irena Rayss (w latach 1967-1969), Waldemar Bednarski (w latach 1969-1970), Jan Wojnowicz (w latach 1971-1976), Jan Twardowski (w latach 1977-1979), Regina Kondras (w latach 1980-1983), Stanisław Rudy (w latach 1984-2008), p.o. Zofia Socha (w latach 2008-2009), Andrzej Pogudz (15.07.2009-31.12.2010), p.o. Zofia Socha (01.01.2011-31.03.2011). Od 1 kwietnia 2011 r. dyrektorem Zamojskiego Domu Kultury jest Janusz Nowosad.

Za działalność kulturalną i popularyzatorską ZDK otrzymał m.in.: Medal „Zasłużony dla Zamościa” (2014), Medal Pamiątkowy Województwa Lubelskiego (2014) o Tytuł Ambasador Kultury Zamościa w 2019 i 2021 roku.